Bubrežni kamenci

Biohemijske pretrage riziko faktora

Incidenca bubrežnih kamenaca, izrazito bolnog urološkog poremećaja povezanog sa značajnim morbiditetom, je u SAD u porastu zadnjih 30 godina. Danas do 12% muškaraca i 5% žena će razviti najmanje jedan bubrežni kamenac do dobi od 70 godina. Recidivi su do 50%. Nadalje, oboljenje ima veliki uticaj na ekonomiju zdravstvenog sistema u SAD sa ukupnim procjenjenim troškovima 5.3 milijarde dolara godišnje.

Bubrežni kamenci mogu se formirati kada urin sadrži previše određenih supstanci. Ove supstance kreiraju male kristale koji mogu stvarati kamence sedmicama ili mjesecima. Laboratorijska procjena kamenaca ne samo da pomaže u identificiranju sastava kamenaca nego i u određivanju uzroka formiranja kamenca što može biti od pomoći u prevenciji recidiva. Ovaj članak opisuje metabolička stanja koja učestvuju u formiranju kamenaca kao i laboratorijski testovi koji se koriste u procjeni pacijenata.

Kratak pregled bubrežnih kamenaca Većina bubrežnih kamenaca je sastavljena od kalcija i češći su kod muškaraca. Rizik od recidiva kod osoba koje prvi put imaju kamenac je oko 50% u toku 5-10 godina. Laboratorijski testovi koji se rade kod pacijenata sa bubrežnim kamencem su: krvna slika,urin i analiza kamenca. Biohemijska procjena bubrežnog kamenca je značajna u identificiranju riziko faktora u formiranju kamenca i smanjenju recidiva.

Patogeneza bubrežnih kamenaca

Različiti faktori učestvuju u formiranju bubrežnih kamenaca. Prezasićenost urina sa cistinom, oksalatima je najprihvaćeniji mehanizam formiranja kamenca. Normalno kada koncentracija ovih elemenata dostigne tačku zasićenja i kristalizacija počne zaustavlja se sa inhibitorima koji su prisutni u urinu: citrati, pirofosfati, glikozaminoglikani, nefrokalcin i Tamm-Horsfall protein. Kako koncentracija ovih supstanci raste, prezasićenost dostigne kritičnu tačku kada inhibitori kristalizacije postaju neefektivni i spontana kristalizacija nastaje.

Tipovi kamenaca

Postoje 4 glavne klasifikacije bubrežnih kamenaca (Tabela 1). Najčešći tip kamenaca sadrži kalcijum. „Struvite” kamenje sadrži magnezij, amonijak i fosfat. Drugi rjeđi su sastavljeni od urične kiseline i cistina. Bubrežni kamenci mogu biti mali kao zrno pjeska ili veliki kao grašak ili kao golf loptica. Kamenci mogu biti glatki ili šiljati i obično su žuti ili smeđi.

Kalcijum kamenci

Većina kalcijum kamenaca sadrži >90% oxalata sa tragovima fosfata. Nekoliko faktora učestvuje u formiranju ovog tipa kamenca. 40-60% svih pacijenata sa kalcijumskim kamencima ima hiperkalciuriju koja je ili idiopatska ili udružena sa stanjima koja povećavaju ekskreciju kalcija urinom uključujući primarni hiperparatireoidizam, toksičnost vitamina D i sarkoidoza. Idiopatska hiperkalciurija sa prevalencom 2.9-6.5% se definiše kao povećana ekskrecija kalcija kod pacijenata sa neograničenom kalcijumskom dijetom i bez sekundarnog uzroka. Postoje tri tipa hiperkalciurije: apsorptivna uzrokovana povećanom apsorpcijom kalcijuma u jejunumu; resorptivna uzorokvana sa povećanom demineralizacijom kosti i renalna uzrokovana sa primarnim defektom u tubularnoj ekskreciji kalcija. Sve tri mogu postojati uporedno i potpomagati jedna drugu.

Kalcijumski kamenci primarno se javljaju kod osoba koje izlučuju višak oxalata urinom. Hiperoxalurija nastaje ili povećanom apsorpcijom oxalata ili žučne kese ili povećanim unosom oxalata. Obzirom da kalcij se veže na oxalate u žučnoj kesi i ometa njegovu apsorpciju, oxalati se bolje resorbuju kada je unos kalcijuma nizak. Pored ovoga hiperoxalurija može se pojaviti i kod neobično velikog unosa hrane bogate oxalatima kao špinat,orašasti plodovi.

Enterična hiperoxalurija je posljedica malapsorpcije masti što se viđa kod IBD (upalne bolesti crijeva) ili sindroma kratkog crijeva. Kod malapsorpcije povećane količine intraluminalne masti i žučne soli vezuju se sa kalcijumom stvarajući višak oxalata koji se resorbuje i izlučuje urinom. Žučne soli i masti takođe povećavaju apsorpciju oxalata u debelom crijevu.

Primarna hiperoxalurija, rijetko autosomno recesivno oboljenje uzrokuje poremećaj u biosintezi oxalata dovodeći do veoma velike ekskrecije oxalata.

20-60% pacijenata sa kalcijumskim kamencima ima smanjenu ekskreciju citrata dovodeći do porasta citrata. Nakupljanje citrata smanjuje prezasićenost kalcijum oxalata u urinu formirajući komplekse sa kalcijumom i direktno inhibira rast kristala i agregaciju.

Terapija alkalnim citratima povećava smanjivanje rezidualnog kamenja nakon ekstrakorporalne šok-val litotripsije (ESWL).ova terapija takođe smanjuje recidive nakon litotripsije. Istraživači su pronašli da održavanje koncentracije citrata iznad normalnih referentnih vrijednosti je izrazito efektivno u inhibiranju rasta rezidualnih fragmenata. Intracelularna renalna tubularna acidoza dovodi do reapsorpcije citrata u proximalnim tubulima i smanjuje ekskreciju citrata dok alkaloza povećava ekskreciju citrata urinom.

Familijarna ili stečena distalna renalna tubularna acidoza je stanje u kojem bubrezi izgube sposobnost produkcije urina sa pH<5.5. Obično je udružena sa hipocitraturia što pospješuje formiranje kalcijum oxalat kamenaca.

Kalcijum fosfatni kamenci

Hiperkalciurija i alkalni urin dovode do formiranja fosfatnih kamenaca. Pacijenti sa ovim tipom kamenaca imaju značajno manji prag renalne reapsorpcije fosfata. Posljedica hipofosfatemije je stimulacija sinteze calcitrola što rezultuje hiperkalciurijom. Istraživači vjeruju da fosfaturija je povezana sa Na-fosfat kanalom pronađenom u proksimalnom tubulu. Ovaj defekt je povezan sa povećanom koncentracijom kalcijuma i fosfata u Henleovoj petlji i dovodi do stvaranja kamenaca.

Acidum uricum (UA) kamenci

Acidum uricum (UA) je krajnji produkt metabolizma purina koji se izlučuje urinom. Hipeprodukcija purina i povećana ingestija purina povećava mogućnost formiranja UA kamenaca. Tri su glavna riziko faktora : nizak pH ueina <5.5, mali volumen urina i hiperurikozurija. Pacijenti bez jasnog raloga (urođenog ili stečenog) pripadaju grupi idiopatskih UA kamanaca. Kod ovih pacijenata nizak pH urina može dovesti do defekta u ekskreciji amonijaka koji smanjuje pufer za H+ i rezultira povećanjem pH. Neke studije su sugerirale na vezu između ovog defekta i rezistencije inzulina.

Struvite kamenci

Mješani kamenci : magnezij, amonijak i fosfat. Udruženi su sa hroničnim infekcijama urinarnog trakta i češći su kod žena. Nekoliko mikroorganizama koji otpuštaju ureu su odgovorni za nastanak ovih kamenaca. To su Proteus, Staphylococcus , Klebsiella, Pseudomonas. Ove bakterije hidroliziraju ureu i proizvode NH4+ i OH– jone koji dovode do alkaliziranja urina. Amonijum jon i alkalni urin su osnova za prezasićenost urina struvitom.

Cistinski kamenci

Cistinurija je nasljedno autosomno recesivno oboljenje transporta aminokiselina naročito cistin, arginin,ornitin,lizin koji utiču na epitelne ćelije tubula i gastrointestinalnog trakta. Mutacije dva gena SLC3A1 i SLC7A9, koji kodiraju defektne subjedinice cistinskog nosača i koji su odgovorni za veliki broj cistinurija. Osobe sa ovim mutacijama izlučuju povećane količine cistina putem urina. Obzirom da cistin ima ograničenu rastvorljivost, povećan nivo u urinu dovodi do formiranja cistinskih kamenaca. Formiranje kamenca je obično jedina klinička manifestacija ovog poremećaja koji se može desiti u bilo kojoj dobi 20-40 god.

Biohemijske pretrage faktora rizika

Pomaže identificiranju riziko faktora koji su udruženi sa formiranjem kamenaca i pomažu kliničarima da odrede najbolji tretman i da monitoriraju efekat istog. Cilj je da se prevenira recidiv kamenaca. Analize su: krv, urin i kamenac.

Pretrage krvi su: elektroliti, Ca, fosfati, acidum uricum, PTH , renalna funkcija , status štitne žlijezde i vitamin D.

Analiza urina je najvjerovatnije najvažniji element procejen. pH urina igra značajnu ulogu u procejni sastava kamenca. Kiseli urin govori u prilog UA i cistinskih kamenaca. Alkalni u prilog kalcijum fosfatnih kamenaca i struvite kamenaca. Jednostavni test mjerenja pH urina. Ipak pH urina varira tokom 24h, povećava se nakon jela i snižava u periodima gladovanja. Urin je normalno alkalan tokom dana i nešto kiseo rano ujutro i kasno naveče.

Pacijenti koji formiraju UA kamence najčešće imaju nizak pH urina <5.5 sa gubitkom alkanizacije nakon obroka. Da bi se mjerila alkanizacija laboratorije bi trebale provjeravati pH svježeg urina periodično tokom 24h. Ako je pH urina 4.5 – 6 alkalna terapija je potrebna. Ovaj tip procjene se koristi da se monitorira terapija.

Urinokultura je drugi važan element u procjeni pacijenata. Prisustvo infekcije može voditi ka struvite kamencima i niskim citratima u urinu.

Temelj biohemijske procjene bubrežnih kamenca je analiza 24h urina. Rezultati daju važne prognostičke informacije. Općenito govoreži laboratorije bi trebale uraditi dva 24h urina zbog komparacije jer ekskrecija minerala varira iz dana u dan.

Volumen urina je takođe važan indikator. Mali volumen povećava rizik od formiranja kamenca. 12-25% kamenaca formiranih prvi put , pacijenti su imali mali volumen urina , <1L/24h.

Druge biohemijske pretrage

Amonijum hlorid test koji se smatrao zlatnim standardom često uzrokuje mučninu i povraćanje. Alternativno laboratorije mogu koristiti furosemid acidifikacijski test koji ima odličnu senzitivnost i specifičnost kao skrining test 100% i 82%. Furosemid puni proksimalne tubule sa Na koji se potom resorbuje u zamjenu za H+ rezultirajući sa acidifikacijom urina kod zdravih. Urin nakon gladovaanja sa pH >5.5. bez dokaza od infekcije urinarnog trakta, rezultati se trebaju potvrditi sa 40mg furosemida per os i skupljanje urina nakon 30 minuta tokom 3 sata. Urin zdravih pacijenata će biti kiseo ali oni sa distalnom renalnom tubularnom acidozom bi bio >5.5.

Drugi koristan test je maksimalna tubularna resorbcija fosfata koji se definiše kao odnos resorpcije fosfata i GFR (TmPP/GFR). Ovo izračunavanje je korisno u procjeni resorpcije fosfata kod pacijenata sa fosfaturijom koja nije uzrokovana hiperparatireoidizmom. Pacijenti gladuju tokom noći potom se i urin i serum skupe te se mjeri nivo fosfata i kreatinina. Normalni odnos TmP/GFR za odrasle je 0.8 – 1.35 mmol/L.

Analiza sastava kamenca

Analiza kamenaca dobijenih od pacijenata predstavlja biohemijsku biopsiju urinarnog miljea i pomaže u definisanju riziko faktora ili specifičnih bolesti koji dovode do njihovog formiranja. Sastav kamenaca se može mijenjati. Npr, pacijenti sa cistinckim ili UA kamencima mogu formirati kamence od kalcijum fosfata kao rezultat preagresivne alkalne terapije.

Brojni pristupi su dostupni za analizu bubrežnih kamenca. Wet hemijska analiza (WA) je najraširenija tehnika. Kvantitativna WA identificira česte komponente kamenaca , može izostaviti rijetke materijale. Softificirane tehnike kao kristalografija, infracrvena spektroskopija i elektronska mikroskopija doprinose tačnim analizama kamenaca. Infracrvena spektroskopija takođe ima sposobnost da odredi tačnu kvantitativnu analizu.

Prevencija recidiva

Biohemijske pretrage pacijenata sa bubrežnim kamencima su važne u otkrivanju riziko faktora kao i adekvatan tretman i monitoring. Dok hirurške metode uklanjaju kamence ove procedure ne utiču na uzrok i ne preveniraju recidive.

Danas, glavni pristup je da pacijent sa visokim rizikom od recidiva kamenca ima široku metaboličku evaluaciju kamenca. Brojne studije su pokazale da ovakav pristup nije samo reducirao recidive nego je i ekonomski isplativ.

Tokom zanjih nekoliko desetljeća veliki progres je napravljen u razumjevanju patofiziologije, dijagnostike i menadjemnta bubrežnih kamenaca. Klinički i ekonomski evaluacija kamenaca igra značajnu ulogu u tretmanu i prevenciji bubrežnih kamenaca.

Preporučena literatura

Castle SM, Cooperberg MR, Sadetsky N, et al. Adequacy of a single 24-hour urine collection for metabolic evaluation of recurrent nephrolithiasis. J Urol 2010;184:579–83.

Cicerello E, Merlo F, Gambaro G, et al. Effect of alkaline citrate therapy on clearance of residual renal stone fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy in sterile calcium and infection nephrolithiasis patients. J Urol 1994;151:5–9.

Keevil BG, Thornton S. Quantification of urinary oxalate by liquid chromatography tandem mass spectrometry with online weak anion exchange chromatography. Clin Chem 2006;52:2296–99.

Keevil BG, Owen L, Thornton S, et al. Measurement of citrate in urine using liquid chromatography tandem mass spectrometry: Comparison with an enzymatic method. Ann Clin Biochem 2005;42:357–63.

Lifshitz DA, Shalhav AL, Lingeman JE, et al. Metabolic evaluation of stone disease patients: A practical approach. J Endourol 1999;13:669–78.

Reynolds TM, Burgess N, Matanhelias S, et al. The frusemide test: Simple screening test for renal acidification defect in urolithiasis. Br J Urol 1993;72:153–6.

Samuell CT, Kasidas GP. Biochemical investigations in renal stone formers. Ann Clin Biochem 1995;32:112–22.

Shekarriz B, Stoller ML. Uric acid nephrolithiasis: Current concepts and controversies. J Urol 2002;168:1307–14.

Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976-1994. Kidney Int 2003;63:1817–23.

Strohmaier WL. Economic aspects of evidence-based metaphylaxis. Urologe A 2006;45:1406–9.