Fertilitet

Početna procjena neplodnosti je određivanje relativne rezerve jajnika ili kvantitet i kvalitet oocita. Protokoli testiranja variraju, većina IVF centara koristi kombinaciju laboratorijskih studija i slikovnih pretraga ovarija putem ultrazvuka da se odredi rezerva jajnika što će pomoći terapiji.

Visoke koncentracije folikulo stimulirajućeg hormona (FSH) u ranom dijelu menstrualnog ciklusa je dobro poznat prediktor reproduktivnog doba. Kliničari su mnogo godina koristili FSH testiranje kao komponentu testiranja rezerve jajnika. Da se odredi rezerva, mjerena je vrijednost FSH u ranoj folikularnoj fazi, 2-3 dan ciklusa. Dok je FSH snažno udružen sa repšroduktivnom dobi takođe varira tokom životnog doba kao i tokom menstrualnog ciklusa.

Mnoge studije su demostrirale da dob majke prije nego FSH sam može biti prediktivniji u IVF uspjehu (1). FSH >10IU/L imaju visoku specifičnost za predviđanje lošeg odgovora na stimulaciju jajnika, ali senzitivnost je niska osim ako je FSH dostigao prag vrijednosti. Veoma visoke vrijednosti FSH čine se i prediktorom za nemogućnost trudnoće. U nedavnoj studiji , FSH >18IU/L rezultirao je bez živorođenih (2). Posljedično neki programi plodnosti imali su prag FSH iznad kojeg se ženama nije nudila mogućnost IVF obzirom na nisku mogućnost uspjeha.

Estradiol

Estradiol (E2) je steroidni hormon koji luče granuloza stanice razvojnih folikula. Kliničari takođe često mjere E2 nivo kao dio testiranja rezerve jajnika. Nivo ovog hormona u reproduktivnoj dobi žena kreće se od 10-300 pg/mL ovisno o menstrualnom ciklusu (3). Obično se procjenjuje vrijednost E2 u ranom periodu menstrualnog ciklusa 2-3 dan.

Procjena nivoa ovih hormona u određeno vrijeme menstrualnog ciklusa omogućava kliničarima da interpretiraju vrijednosti. Npr. visok bazalni nivo FSH ili E2 sugerira na razvoj oocisti rano u menstrualnom ciklusu – zabrinjavajući znak reproduktivnog starenja ili loše rezerve jajnika. Obzirom da estradiol uzrokuje negativnu povratnu spregu na lučenje FSH iz hipofize, visok E2 (>100pg/ml) može inhibirati FSH sekreciju dovodeći do aretficijalno niskih FSH vrijednosti.

Bazalni nivo E2 ima nisku prediktivnu vrijednost ishoda IVF. Sistematskim pregeldom 3352 pacijenta koje su tretirani za IVF, istraživači su pronašli suprotne rezultate (4). U nekim studijama niska stopa uspjeha IVF je zabilježena i za niske i visoke vrijednosti E2 dok su drugi pronašli da bazalne vrijednosti E2 nemaju efekta na IVF uspjeh. U jednoj studiji otkriveno je da bazalni nivo esradiola >75 pg/ml je udružen sa lošim ishodom IVF i stopom trudnoća (3). Najbolje je koristiti nivo E2 sa bazalnim nivoom FSH u određivanju adekvatnih doza lijekova da se počne IVF ciklus ili za odlučivanje da li započeti tretman kad je uspješnost niska.

Bazalnu funkciju ovarija kliničari često evaluiraju E2 nivo u kontroliranoj ovarijalnu hiperstimulaciju (KOH) monitorirajući razvoj folikula. Kako folikuli se razvijaju E2 raste. Tokom spontanog ciklusa E2 dostižu max vrijednosti između 250 – 300 pg/ml kako se ovulacija približava. U suprotnom, kada je superovulacija otpuštanje više od jedne zrele oocite je cilj, žene u KOH ciklusu imaju značajno veće vrijednosti E2 (Slika 1).

Slika 1. Estradiol i folikularni dijametar u IVF tokom dnevne stimulacije. Oba i estradiol i folikularni dijametar rastu tokom ciklusa.

U oba KOH i IVF ciklusima kliničari koriste E2 nivo da odrede rizik od sindroma ovarijalne hiperstimulacije (OHSS), povremeni teški odgovor na ovarijalnu hiperstimulaciju. U retrospektivnoj analizi IVF pacijenti, istraživači definišu OHSS riziko grupe prema nivou estradiola (5). U 637 IVF ciklusa, niti jedan pacijent nije razvio OHSS sa pikom E2 <3500 pg/ml, 1.5% je razvilo hiperstimulaciju sa pikom E2 3500 – 5999 pg/ml i 38% je razvilo OHSS sa E2 >6000 pg/ml. Dok brojni faktori doprinose monitoringu ciklusa i prevencije OHSS, studije su pokazale da monitoring E2 nivoa smanjuje incidencu OHSS. Iako je gornji prag E2 koji daje najveći rizik OHSS je nedosljedan u literaturi, mnogi kliničari se slažu da je pik E2 <3000 pg/ml nizak rizik (1).

Anti-Müllerian Hormon

Anti-Müllerian hormon (AMH) je dimerni glikoprotein koji kao estradiol sekretuju granuloza ćelije preantralnih ili antralnih folikula u ovariju. Serumski AMH oslikava prosječni br.folikula i nekoliko istraživačkih timova je evaluiralo AMH kao marker ovarijalne rezerve. Visok AMH korelira sa dobrom ovarijalnom rezervom. AMH je nedetektibilan 3-5 dana nakon bilateralne ovariektomije. Nekoliko istraživača je prikazalo i vezu između niskog AMH i menopauze (6).

Tokom normalnog toka ovarijalne stimulacije AMH postepeno opada. Davanjem FSH dovodi do povećanja folikula i E2 nivoa , oba su regulatori AMH sekrecije.

Nekoliko studija je demonstriralo jaku korelaciju između bazalnog AMH i broja oocita tokom IVF ciklusa, uključujući jedan čiji bazalni AMH je 2.5 veći kod pacijenata koji su imali >11 oocita prikupljenih. U meta analizi, AMH smatra se boljim prediktorom odgovora na ovarijalnu stimulaciju (7). Komparirajući AMH sa antralnim brojem folikula za predviđanje odgovora na ovarijalnu stimulaciju nije pronađena značajna razlika između ova dva analita (7).

Slab odgovor na stimulaciju ovarija javlja se u prosječno 2 – 30% IVF ciklusa. Ne koriste svi IVF programi istu definiciju, većina klasificira žene kao one sa lošim odgovorom bazirano na malom broju folikula (<3-5) i prikupljenih oocita (<3-5) kao i otkazivanje obzirom na neadekvatnu stimulaciju.

La Marca et al (7) objavili su prvu studiju određujući AMH kao alat za predviđanje lošeg odgovora na KOH. Pronašli su da AMH ima senzitivnost 80% i specifičnost 93%; preciznost AMH nije dosljedno primjenjiv. Što sugerira da nizak odgovor nije dobar razlog za isključivanje pacijenata iz IVF.

AMH takođe može biti koristan u predviđanju OHSS. Ova hipoteza se bazira na ideji da pretjeran odgovor na gonadotropine može biti sekundaran na visok AMH. Dvije prospektivne studije demonstrirale su da bazalni nivo AMH >3.5 ng/ml su udruženi sa OHSS. Daljnje studije su potrebne da se odredi da li tretman stimulacije se treba bazirati na AMH nivou da se izbjegne OHSS (7).

Inhibin B

Inhibin B je jedna od subjedinica proteina inhibina i seceniraju ga preantralni i rani antralni folikuli. Vrijednosti inhibina B variraju tokom reproduktivnog doba i menstrualnog ciklusa. Promjene u nivou inhibina B koje se deđavaju tokom reproduktivnog starenja su slične FSH i AMH. Starenjem nivo FSH raste a inhibin B i AMH opada. Opadanje nivoa inhibina B je kasni marker smanene rezerve ovarija. Ipak vrijednosti inhibina B ne mogu se koristiti za predviđanje menopauze (8). Trenutno nivo inhibina B se ne smatraju standardom ili stvarnom procjenom rezerve ovarija (6).

Administriranje egzogenih gonadotropina za kontroliranu ovarijalnu stimulaciju rezultira porastom inhibina B i studije su demonstrirale da pacijenti sa slabim odgovorom imaju niži nivo inhibina B. Ustvari serumski nivo inhibina B <45 pg/ml je udružen sa lošim odgovorom na gonadotropine kao i visokom stopom izostanka ciklusa, smanjene IVF pokušaje i nižu stopu trudnoća (9).

Progesteron

Jednostavno mjerenje funkcije ovarije je određivanjem nivoa progesterona. Tokom folikularne faze nivo progesterona je nizak <1ng/ml , raste nakon lučenja luteinizarujćeg hormona (1-2 ng/ml) i raste do pika jednu sedmicu nakon ovulacije. Nivo progesterona <3ng/ml implicira anovulaciju, osim kad se određuje odmah nakon ovulacije ili pred menzes kada je nivo fiziološki nizak. Za procjenu prisustva ili odsustva ovulacije, kliničari procjenjuju progesteron prosječno sedam dana prije očekivanog menzesa (6).

Kliničari često koriste analoge gonadotropin otpuštajućeg hormona (GnRH) da izazovu ovulaciju i suprimiraju hipofizu, čime se spriječava prerano lučenje LH i naknadna ovulacija. Mnoge studije opisuju pojam prerana luteinizacija koja se desi u 5-30% slučajeva. Ovo se desi kada nivo progesterona bude veći od 0.9–1.2 ng/mL,uprkos GnRH. Neki kliničari sumnjaju da ako je nivo progesterona povišen na dan kad je ovulacija inducirana, uspjeh IVF ciklusa je posljedično aficirana što je predmet diskusije dugo godina. Nedavne meta – analize od 12 studija zaključile su da mogućnost trudnoća u IVF ciklusima se ne razlikuje značajno između pacijenata sa povišenim progesteronom i onih sa normalnim nivoom na dan administriranja trigera humanog horionskog gonadotropina (10).

Luteinizirajući Hormon

Inhibiranje prijevremene luteinizacije tokom ovarijalne stimulacije za IVF je bio klinički standard mnogo godina. Multiple studije su se zasnivale na ulozi LH na kvalitet oocita i endometrijum. Dvije prospektivne studije sugeriraju da visočiji mid-folikularni endogeni LH,niža mogućnost trudnoće putem IVF. Suprotno, nedavna meta-analiza demonstrirala je da nema veze između niskog LH i smanjenog uspjeha trudnoće putem IVF (11).

Razlozi za slavlje

Danas , više od 1% živorođenih beba su rođene sa asistiranom reproduktivnom tehnologijom, statistički se očekuje rast kako srednja dob majki nastavlja da raste. Dok dijagnostika neplodnosti može biti široka, laboratorijski testovi mogu pomoći u određivanju primarne dijagnoze i procjeni ovarijalne rezerve (Tabela 1). Najvažnije, rezultati ovih testova daju okvir za tretiranje neplodnosti.

Tehnologija se nastavlja poboljšavati, laboratorijski testovi će postati mnogo precizniji i senzitivniji prediktor odgovora na KOH čineći tretman neplodnosti sigurnijim i efektivnijim za žene. Mnogi su razlozi za slavlje jer sve više i više neplodnih parova dobijaju bebe pomoću ovih tehnologija.

REFERENCE

1. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006;12:685–718.

2. Scott RT Jr, Elkind-Hirsch KE, Styne-Gross A, et al. The predictive value for in vitro fertility delivery rates is greatly impacted by the method used to select the threshold between normal and elevated basal follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 2008;89:868–78.

3. Buyalos RP, Daneshmand S, Brzechffa PR. Basal estradiol and follicle stimulating hormone predict fecundity in women of advanced reproductive age undergoing ovulation induction therapy. Fertil Steril 1997;68:272–7.

4. Kosmas I, Kolibianakis E, Devroey P. Association of estradiol levels on the day of hCG administration and pregnancy achievement in IVF: a systematic review. Hum Reprod 2004;11:2446–53.

5. Asch RH, Li HP, Balmaceda JP, et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology: definition of high-risk groups. Hum Reprod 1991;6:1391–9.

6. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2011:1293–1383.

7. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, et al. Anti-Müllerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2010;16:113–30.

8. van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertil Steril 2005;83:979–87.

9. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertil Steril 1997;67:110–4.

10. Venetis CA, Kolibianakis EM, Papanikolaaou E, et al. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotrophin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilitzation? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2007;13:343–54.

11. Kolibianakis EM, Venetis CA, Tarlatzis BC. Role of the endocrine profile for the achievement of pregnancy with IVF. Reprod Biomed Online 2009;18:37–43.