Jačina glomerularne filtracije

Međutim, prevalenca bolesti nastavlja rasti i predstavlja značajan teret za zdravstveni sistem. 2000, Nacionalni institut za dijabetes , bolesti digestivnog sistema i bubrežne bolesti osnovao je program za nacionalnu edukaciju o bubrežnim oboljenjima da bi se obrazovali zdravstveni radnici i javnost o HOB-u. Cilj ovog programa je da se poboljša identifikacija osoba sa hroničnim oboljenjem bubrega (HOB), da bi se promovirale terapijske procedure. Ovaj program je 2002 formirao laboratorijske radne grupe , da promoviše rutinsko izvještavanje o JGF sa laboratorijama i da standardizuje mjere kreatinina. Cilj ove grupe je da se smanji razlika između različitih procedura mjerenja koje se koriste u laboratorijama te tako smanje različitost rezultata JGF.

Koledž Američkih patologa i druge laboratorijske i nefrološke organizacije širom svijeta podržale su izvještavanje o JGF (3), iako su neki izrazili suprotna mišljenja (4,5). Na osnovu istraživanja od maja 2011 dominira laboratorija Sjeverne Amerike, 84% participanata sada izvještava o JGF, a od ovih 82% izvještava o JGF kad god objave rezultate serumskog kreatinina.

Mjerenje kreatinina i izvještavanje o JGF je ključno u promociji rane detekcije i tretmana HOB-a. Ovaj članak opisuje korake koje laboratorije trebaju poduzeti da bi obezbjedili izvještavanje JGF prema trenutnim preporukama.

Koliko je senzitivan kreatinin?

Jedna od prepreka korištenja JGF kao pokazatelje početka bolesti bubrega je da neki medicinski stručnjaci nisu uvjereni da je kreatinin senzitivni biomarker za bolest. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) podaci iz 1999-2000 pokazali su da 80% odraslih osoba sa JGF <60 mL/min/1.73m2 nisu bile identificirane sa HOB (6). Liječnici vjerojatno nisu uspjeli prepoznati bolesnika sa koncentracijom kreatinina kao pokazateljom početka bolesti bubrega, jer je vrijednost bila u tzv „normalnom rasponu.” Referentni intervali kreatnina se temelje na 95% rezultata za grupu zdravih ljudi. Ova grupa vjerovatno uključuje i neke osobe sa nesimptomatskim HOB-om kao i one sa velikom mišićnom masom. Prema tome, JGF na gornjoj granici datog referentnog intervala je u skladu s gubitkom od oko polovice normalne bubrežne funkcije za mnoge pojedince.

Istraživači su pokazali da kreatinin kao i Cistatin C i beta trace protein su senzitivni biomarkeri za JGF i da promjene u njihovoj koncentraciji imaju jednake sposobnosti da pokažu pogoršanje bubrežne funkcije i da predvide rizik progresije HOB (7,8). NKDEP preporučuju da laboratorije izvještavaju JGF skupa sa koncentracijama kreatinina da bi se pružila bolja procjena bubrežne funkcije. Jednačine koje se koriste za izračunavanje JGF uključuju dob, spol, rasu koji parcijalno kompenziraju promjene u mišićnoj masi kao i jačinu produkcije kreatinina. U poređenju sa koncentracijama kreatinina, lječnici mnogo lakše prepoznaju JGF kao kontinuiranu varijablu koja pokazuje funkciju bubrega.

Ograničenja u utvrđivanju JGF iz kreatinina

Iako je JGF vrijedna u detekciji rane bubrežne bolesti, koncentracija kreatinina u krvi je pod uticajem faktora drugačijim od JGF. Praktično, mišićna masa, dijeta i razlike u jačini bubrežne tubularne sekrecije mogu uticati na koncentraciju kreatinina.

Važno je znati da utvrđeni JGF nije pacijentov stvarni JGF. Umjesto toga, utvrđena JGF je procjena koja se temelji na jednadžbi koja bilježi prosječnu JGF za veliki broj osoba. Utvrđena JGF pojedinca može se razlikovati od njegove stvarne JGF na temelju razlike između dobi, spola, rase, ili težine i prosjeka osoba koje se koriste za generiranje jednačine. U dodatku, veza između kreatinina i JGF samo je pouzdana za pacijente stabilnog metaboličkog odnosa. Drugim riječima, JGF je manje koristan kod trudnica, hospitaliziranih pacijenata i pacijenata sa akutnim ili prolongiranim oboljenjima.

Bilo koje stanje koje utiče na mišićnu masu ili mišićni metabolizam će smanjiti pouzdanost kreatinina u procjeni funkcije bubrega. Na primjer, bolesne starije osobe, teško bolesni, debeli i pacijenti sa karcinomom će biti pogođeni, kao i ljudi koji su imali amputaciju, nepokretni su ili su sudjelovali u napornom vježbanju ili bodibildingu. Kreatinin je takođe manje koristan biomarker kod vegetarijanaca ili osoba koji uzimaju suplemente kreatinina. Koncentracija kreatinina raste sa konzumacijom mesa. Na kraju kreatinin slabo korelira sa JGF u stanjima povezanim sa povećanom tubularnom sekrecijom ili ekstra-renalnom eliminacijom kreatinina, kao kod teških oblika HOB-a.

Nove formule za JGF

Prije pet godina, objavljene su preporuke za laboratorije za izvještavanje o JGF i za standardizaciju vrijednosti kreatnina (9). Sve velike, in vitro dijagnostičke kompanije sada su rekalibrirale njihove rutinske procedure mjerenja kreatinina da bi pratile referentnu proceduru mjerenja : izotop-diluciona masena spektrometrija (IDMS).

Jednačine za starije osobe. Autori orginalne MDRD jednačine za osobe u dobi od 18 god ili starije razvijen upotrebom rutinskog postupka mjerenja kreatinina imala je pozitivno odstupanje u odnosu na referentnu proceduru mjerenja IDMS. U stvari, u to vrijeme, svi rutinski mjerni postupci kreatinina imali su pozitivna odstupanja različitih veličina u odnosu na IDMS. Ne neočekivano, ova varijabilnost u odstupanju proizvodi varijabilnost u pacijenata JGF. Kada je NKDEP LWG standardizirao mjere kreatinina, rezultati su bili 5-30% niži (10), uzrokujući pozitivna odstupanja u JGF izračunat putem MDRD jednačine ili neke druge starije jednačine. Prateći publikaciju LWG preporuka, istraživači su ponovo izrazili četiri varijable MDRD jednačina za JGF koristeći serumski kreatinin standardiziran u referentnom mjernom postupku (11). Tabela 1.

NKDEP je protiv laboratorija koje izvještavaju MDRD vrijednosti > 60 mL/min/1.73m2, jer ta vrijednost negativno odstupa i ima povećanu varijabilnost. Ova varijabilnost je povezana sa razmjerno većim uticajem malih kalibracijskih odstupanja i slabije preciznosti kreatinina pri nižim koncentracijama, kao i do veće nepreciznosti izmjerene JGF u populaciji se koristi za razvijanje jednadžbe.

CKD-EPI udruženje je objavilo novu jednačinu za procjenu JGF kod odraslih primjenom standardiziranih mjerenja kreatinina i drugih varijabli u četiri parametra MDRD jednačine (12). Tabela 1. CKD-EPI jednačina je razvijena iz velike kohortne studije, uključujući zdrave i bolesne, ali još uvijek nekoliko starijih osoba. JGF izračunata iz CKD-EPI jednačine pokazuju dosljednu učinkovitost kroz studije i podgrupe definirane po dobi, spolu, rasi, dijabetesu i indeksu tjelesne mase. Jednačina ima također poboljšanu preciznost, posebno za JGF> 60 mL/min/1.73m2, što je čini pogodnom za prijavu brojčane vrijednosti u ovom većem rasponu JGF. Varijabilnost rezultata sa višim JGF vrijednostima je nešto bolja za CKD-EPI jednačinu nego za MDRD jednačinu, ali ona ostaje faktor u tumačenju rezultata. Nije jasno da li gornja granica za numeričke vrijednosti bi trebala biti korištena za CKD-EPI jednačine.

Pedijatrijske jednačine. Istraživači iz CKiD grupe razvili su revidiranu Schvarzovu jednačinu (13) za upotrebu sa standardizovanim kreatinin rezultatima (Tabela 1). Kao i sa jednačinama za odrasle, sve starije pedijatrijske jednačine za utvrđivanje JGF daju pogrešno visoke vrijednosti i nebi trebale biti korištene sa standardiziranim kreatinin rezultatima. Takođe su razvili druge jednačine koje će koristiti kreatinin i Cistatin C vrijednosti; ipak ne mogu preporučiti laboratorijama upotrebu ovih jednačina sve dok standardizacija Cistatina C ne bude postignuta.

Upotreba JGF za utvrđivanje doze lijeka

Vrijednosti JGF su takođe važni za doziranje lijekova koji se izlučuju putem bubrega, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Trenutni FDA preporučuje označavanje kreatinina, mjereno IGF ili klirensa kreatinina (procijenjen eCrCl) izračunat iz Cockcroft i Gault (CG) jednačina za većinu doza tih lijekova. Procedure mjerenja kreatinina koje se koriste od farmaceutskih kompanija da se razviju preporuke za doziranje lijekova su kalibrirane drugačije od onih koji su se koristili za razvoj C-G jednačine , 1976. C-G jednačina utvrđuje klirens kreatinina i istraživači su pokazali da MDRD jednačina daje rezultate koji su bliži izmjerenim JGF nego C-G jednačina (2).

Nedavni izvještaj simuliranog određivanja doze za 15 lijekova koristeći i četiri varijable MDRD i C-G jednačine za utvrđivanje JGF. (14). U studiji, istraživači su uporedili doze lijekova bazirane na standardiziranim rezultatima kreatinina sa onim izmjerenih JGF kod 5504 odrasla pacijenta. Za većinu pacijenata i pregledane lijekove, bila je mala razlika u dozi lijeka koji bi pacijenti dobili koristeći ili jednu ili drugu jednačinu za utvrđivanje bubrežne funkcije. Na temelju ovih rezultata, kao i poteškoća uspostavljanja kalibracije procedura za mjerenje kreatinina korišteni za razvoj obilježavanja preporuka za doze lijekova, NKDEP preporučuje da bilo koja jednačina može se koristiti za određivanje doze lijeka u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, osim ako lijek ima uski indeks nefrotoksičnosti ili je stanje pacijenta takvo da kreatinin nije pouzdana mjera bubrežne funkcije. (Tabela 2).

Od posebnog značaja je preporuka FDA o hemoterapeutiku – karboplatinu. FDA je u oktobru 2010 , upozorila onkološku zajednicu o potencijalnom sigurnosnom pitanju doziranja ovog lijeka, koji se koristi za liječenje uznapredovalog ovarijalnog i drugih karcinoma i ima uzak index nefrotoksičnosti (15). Najčešći metod za izračunavanje doze za ovaj lijek je Calvert jednačina (Tabela 3) u kojoj je doza lijeka temelji se na području željene koncentracije lijeka u odnosu na vremensku krivulju (AUC). FDA je upozorila onkologe da IGF utvrđena iz standardiziranih rezultata kreatinina ne smije prelaziti 125ml/min. Ovaj IGF limit je važan za sprječavanje visokih doza lijeka i posljedično oštećenje bubrega za osobe sa relativno normalnom bubrežnom funkcijom.

Specifičnost procedura mjerenja kreatinina

Dok je standardizacija procedura mjerenja serumskog kreatinina poboljšala kvalitet izračunavanja IGF, to se ne odnosi na ograničenja mjernog postupka uzrokovana ometajućim tvarima. Zbog boljeg razumjevanja uticaja ometajućih tvari na mjerenje kreatinina, Međunarodna federacija za kliničku hemiju i laboratorijsku medicinu (IFCC) radna grupa na procjeni jačine glomerularne filtracije i NKDEP LWG istražili su potencijalne ometajuće supstance na panelu od 365 pojedinačnih kliničkih uzoraka, predstavljajući 19 različitih kategorija bolesti i zdrave kontrolne grupe. Studija je takođe uključila serumske suplemente sa acetoacetatom, acetonom, askorbatom i piruvatom. Istraživači se mjerili serumski kreatinin sa 4 enzimska i tri Jaffe procedure kao i sa IDMS mjernom procedurom koja se koristila da se odredi odstupanje za svaku metodu. Rezultati su pokazali razlike u obje veličine i smjeru odstupanja između mjernih procedura, bilo da je riječ o enzimatskoj ili Jaffe. Nadalje, iako je uticaj ometajućih supstanci manje čest kod enzimatskih procedura, niti jedan postupan nije bio nedirnut (16).

Cistatin C: alternativa kreatininu

Drugi odličan biomarker za oboljenje bubrega je Cistatin C, koji je takođe riziko faktor za kardiovaskularne bolesti, jedne od nejvećih komplikacija HOB-a (17). Nuklearne ćelije produkuju protein; iako na njega ne utiče mišićna masa i godine >1god. Primarno ograničenje za upotrebu Cistatina C u kliničkoj praksi je manjak standardiziranih mjernih procedura (18,19). Posljedično, jednačine koje su razvijene da se utvrdi IGF iz Cistatina C su samo prikladne za specifične mjerne procedure i sličnu populaciju koja se koristila za razvoj jednačine.

IFCC radna grupa za standardizaciju Cistatina C razvila je referentni materijal koji je sada dostupan iz Instituta za referentne materijale i mjerenja u Belgiji (20). Ovaj referentni materijal baziran na serumu je u procesu da se karakterizira za zamjenu između komercijalnih mjernih postupaka s ciljem omogućavanja proizvođačima da standardiziraju kalibraciju za ovaj referentni materijal. Radna grupa je takođe razvila novu više univerzalnu jednačinu koristeći veliku i raznoliku populaciju za procjenu IGF iz standardiziranih rezultata Cistatina C.

Kada ove standardizacijske aktivnosti se kompletiraju, Cistatin C će biti važan dodatak testovima za monitoring bubrežnih bolesti. Biće praktično koristan za pedijatrijske i starije pacijente i one kojima je veza između kreatinina i bubrežne funkcije narušena.

Napredak u otkrivanju HOB-a

Ekonomski teret HOB-a za zdravstveni sistem će nastaviti rasti, posebno sa rastućom prevalencom dijabetesa u SAD. Poboljšanja proizilaze iz standardizacije kreatinina, naravili su jednačine za izračunavanje IGF. Dok još uvijek postoje nedostaci u ovim alatima, laboratorij ima ključnu ulogu u poboljšanju ranog otkrivanja bolesti bubrega kod rizičnih bolesnika.

REFERENCE

1. Accessed online, September 27, 2011.

2. Eknoyan G, Levin NW. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kid Dis 2002;39(2).

3. Levey AS, Stevens LA, Hostetter T. Automatic reporting of estimated glomerular filtration rate—just what the doctor ordered. Clin Chem 2006;52:2188–93.

4. Rainey PM. Automatic reporting of estimated glomerular filtration rate—jumping the gun? Clin Chem 2006;52:2184–7.

5. Kallner A, Ayling PA, Khatami Z. Does eGFR improve the diagnostic capability of S-Creatinine concentration results? A retrospective population based study. Int J Med Sci 2008;5:9–17.

6. Coresh J, Byrd-Holt D, Astor BC, Briggs JP, et al. Chronic kidney disease awareness, prevalence, and trends among U.S. adults, 1999 to 2000. J Am Soc Nephrol 2005;16:180–8.

7. Spanaus K-S, Kollerits B, Ritz E, Hersberger M, et al. Serum creatinine, cystatin C, and β-Trace protein in diagnostic staging and predicting progression of primary nondiabetic chronic kidney disease. Clin Chem 2010;56:740–9.

8. Dalton RN. Serum creatinine and glomerular filtration rate: perception and reality. Clin Chem 2010;56:687–9.

9. Myers GL, Miller WG, Coresh J, Fleming J, et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program. Clin Chem 2006;52:5–18.

10. Miller WG, Myers GL, Ashwood ER, Killeen AA, et al. Creatinine measurement: state of the art in accuracy and inter-laboratory harmonization. Arch Pathol Lab Med 2005;129:297–304.

11. 11.Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, et al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem 2007;53:766–72.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604–12.

13. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RK, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:629–37.

14. Stevens LA, Nolin T, Richardson M, Feldman HI, et al. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis 2009;54:33–42.

15. Accessed online, September 27, 2011.

16. Greenberg N, Roberts WL, Bachmann LM, Wright EC, et al. Specificity characteristics of seven commercial creatinine measurement procedures using enzymatic and Jaffe method principles. Clin Chem 2011; in press.

17. Shlipak MG, Weekley CC, Li Y, Hansson L-O, et al. Comparison of cardiovascular prognosis by 3 serum cystatin C methods in the heart and soul study. Clin Chem 2011;57:737–45.

18. Li J, Dunn W, Breaud A, Elliott D, et al. Analytical performance of 4 automated assays for measurement of cystatin C. Clin Chem 2010;56:1336–9.

19. Larsson A, Hansson L-O, Flodin M, Katz R, Shlipak MG. Calibration of the Siemens cystatin C immunoassay has changed over time. Clin Chem 2011;57:777–8.

20. Grubb A, Blirup-Jensen S, Lindström V, Schmidt C, et al. First certified reference material for cystatin C in human serum ERM-DA471/IFCC. Clin Chem Lab Med 2010;48:1619–21.